手性季碳中心廣泛存在于藥物、天然產(chǎn)物等生物活性化合物中， 在生物醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域具有重要地位，其合成一直是不對稱催化領(lǐng)域的研究熱點和難點，具有極大挑戰(zhàn)性。最近，中國科學(xué)院化學(xué)研究所分子識別與功能重點實驗室羅三中課題組研究人員依托仿生催化理念，開發(fā)了系列伯胺催化的高效不對稱反應(yīng)，實現(xiàn)了多種手性季碳中心的構(gòu)筑（圖1）。為手性醫(yī)藥中間體、生物活性分子的便捷合成提供了新的策略。

　　手性是指物體與其鏡像不能重合的一種現(xiàn)象，其廣泛存在于自然界中，大至天體物理，小至有機(jī)分子均存在手性現(xiàn)象。對于有機(jī)化合物來說，當(dāng)飽和碳原子上四個基團(tuán)均不相同時，它就具有手性。當(dāng)碳上四個基團(tuán)均不相同且均不為氫時，該碳原子則稱為手性季碳原子。人工合成手性季碳中心是一件非常具有挑戰(zhàn)性的工作，然而生物體內(nèi)酶催化合成手性季碳中心卻較為容易，這得益于酶催化中高效的底物活化方式、合適的反應(yīng)空腔和酶催化中多重弱相互作用的協(xié)同作用。受酶催化機(jī)制的啟發(fā)，研究人員開發(fā)了仿酶的手性伯叔二胺催化劑，并系統(tǒng)研究了其催化合成手性季碳中心的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，對于α位含有取代基的β-酮酯或1,3-二酮類化合物，手性伯叔二胺可以通過形成烯胺中間體實現(xiàn)其高效活化。進(jìn)而可以發(fā)生系列親核反應(yīng)構(gòu)建季碳中心。例如，在與金屬銅的協(xié)同作用下，手性伯叔二胺催化劑可以催化α-取代β-酮酯類化合物的不對稱氧化胺化反應(yīng)，構(gòu)筑含氮原子的手性季碳中心，該類化合物可以通過簡單轉(zhuǎn)化得到重要的醫(yī)藥中間體季碳氨基酸（圖2）。該工作被《德國應(yīng)用化學(xué)》選為VIP文章（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 4149-4153)，并被同行撰文評述為“綠色胺化反應(yīng)”，是“強(qiáng)有力的手性合成策略”(ChemCatChem, 2014, 6, 1863)。

　　當(dāng)手性伯叔二胺與光敏催化劑協(xié)同作用時，則可以實現(xiàn)該類化合物的不對稱自由基烷基化反應(yīng)，從而可以構(gòu)筑極具挑戰(zhàn)性的手性全碳取代季碳中心。值得注意的是，當(dāng)?shù)孜锊捎?/SPAN>α-取代-β-酮酰胺時，在該條件下可以一步構(gòu)筑含兩個季碳中心的螺環(huán)化合物，該類物質(zhì)同樣具有誘人的藥物活性。該工作被JACS選為封面文章進(jìn)行報道 (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 14642-14645)，并被JACS spotlight點評為“簡單且強(qiáng)力的不對稱烷基化手段，在解決藥物和天然產(chǎn)物化學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)問題方面極具潛力”（JACS spotlight, 2014, 136,14627）。

　　當(dāng)手性伯叔二胺與過渡金屬鈀催化協(xié)同作用時，α-取代-β-酮酯類化合物可以與烯丙醇類化合物發(fā)生不對稱烯丙基化反應(yīng)，可得到含不飽和雙鍵的全碳取代鏈狀手性季碳中心，進(jìn)一步豐富了該類化合物的轉(zhuǎn)化潛力和應(yīng)用前景（圖4， Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 12645-12648）。

　　此外，通過手性伯叔二胺催化還可以直接構(gòu)筑α-位含氮、氧等原子的手性季碳中心，通過Robinson環(huán)合反應(yīng)，還可以直接構(gòu)筑六元環(huán)或六元并環(huán)類手性季碳化合物，這些手性物質(zhì)在藥物合成中均具有重要應(yīng)用價值。同時，該課題組還進(jìn)一步發(fā)展了氧化還原調(diào)控的手性伯叔二胺催化劑，同樣取得了較好的催化活性(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 5210-5213.)。鑒于該類仿生伯胺催化劑在構(gòu)筑手性季碳中心方面優(yōu)異的催化性能和廣泛的應(yīng)用前景，Rodriguez等人專文評述了該系列報道（ChemCatChem 2015, 7, 1263），認(rèn)為“該催化策略為構(gòu)筑手性季碳中心提供了高效和高立體選擇性的新途徑，并開啟了不對稱催化領(lǐng)域具有重要影響的新機(jī)遇”。近期，該課題組還受Acc. Chem. Res.編委邀請撰寫了仿生伯胺催化的相關(guān)綜述（Acc. Chem. Res.,2015, 48， 986-997），系統(tǒng)總結(jié)了該方面的研究進(jìn)展（圖5）。

圖1 基于仿生理念的伯胺催化劑用于手性季碳構(gòu)筑

圖2 仿生伯胺催化不對稱氧化胺化反應(yīng)構(gòu)筑含氮手性季碳中心

圖3 仿生伯胺/光敏協(xié)同催化構(gòu)筑手性全碳季碳中心

圖4 仿生伯胺/鈀協(xié)同催化的不對稱烯丙基化反應(yīng)

圖5 烯胺催化極限：α-取代酮不對稱轉(zhuǎn)化