近日，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室研究員劉文領導的團隊，經過長達12年的努力，在螺環乙酰乙酸內酯/內酰胺抗感染抗生素的生物合成中發現了兩種不同的酶，可以極大地促進[4+2]D-A環化反應（狄爾斯-阿爾德反應，Diels-Alder反應）的發生。該發現為證實D-A反應酶的天然存在提供了有力的證據。相關成果已于3月3日在線發表在《自然-化學生物學》雜志上。
   
    文章點評中預期，以兩個酶催化的串聯[4+2]環加成反應為中心的合成策略如能有效運用，將極大地促進以多樣性為導向的生物和化學合成手段的發展，通過建立相應天然產物的類似物分子庫，可以應對藥物化學研究中對于分子結構多樣性的要求和化學生物學研究中對于特異性分子探針的制備需求。
   
    據了解，合成化學中的D-A反應屢見不鮮，但自然界中是否存在能夠催化D-A反應的酶，多年來一直是生物學家和化學家爭論和懸而未決的焦點科學問題。
   
    據團隊負責人劉文介紹，作為一種碳碳鍵構建極為有效的手段，科學家們早已預言D-A反應可能參與了具有環己烯單元的大量天然產物的生物合成，并且通過人為手段創造了能夠催化簡單D-A反應的抗體酶或核酶。但是，目前自然界中發現的能夠促進[4+2]D-A環化反應的天然酶蛋白僅有5例。而且，它們在此類轉化中是否存在催化功能的爭論依舊。原因是這些酶或者具有多種功能，或者催化效率很低，或者相應的反應根本不需酶就可以自發進行，使相關的機制研究尤為困難，導致數十年來人們無法確切地判斷D-A反應酶是否天然存在。劉文團隊最近的發現為回答這一科學難題創造了有利的契機。
   
    事實上，自然界中螺環乙酰乙酸內酯/內酰胺抗生素產生于各種來源的微生物，目前該家族已有數十個成員的化學結構得以確證。這些抗生素具有強烈的抗感染、腫瘤抑制等重要的生物活性，長期以來一直是生物學、藥學和化學領域共同關注的研究熱點。然而由于結構的復雜性，化學合成或修飾往往面臨產率和效率方面的嚴峻挑戰。
   
    劉文團隊的研究發現，所有螺環乙酰乙酸內酯/內酰胺成員均采用了相似的生物合成策略，即通過酶促的[4+2]環加成反應完成線性中間體的剛性交聯；兩個不同酶催化的環化反應可以偶聯也可以去偶聯，從而解釋了自然界中如何創造核心骨架相似、但整體結構不同的抗生素分子。